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全国首例药品专利链接诉讼案件的技术解读 ——与艾地骨化醇稳定性相关的杂质分析
更新时间:2022-06-29 点击:319

4月中旬,北京知识产权法院公开宣判原告中外制药株式会社诉被告温州海鹤药业有限公司确认是否落入专利权保护范围纠纷一审案件。法院经审理认为,涉案仿制药并未落入涉案专利权的保护范围,判决驳回原告的诉讼请求。该案为新《专利法》实施以来全国首例药品专利链接诉讼案件。

202161日实施的新专利法第七十六条增设了因申请注册的药品相关的专利权产生纠纷的解决机制。就此,国家药品监督管理局与国家知识产权局发布了《药品专利纠纷早期解决机制实施办法(试行)》。最高人民法院也发布了《最高人民法院关于审理申请注册的药品相关的专利权纠纷民事案件适用法律若干问题的规定》,就纠纷解决机制的具体内容进行了规定,并确定北京知识产权法院对该类案件集中管辖。申请注册的药品相关的专利权纠纷民事案件即业内通常所称的“药品专利链接”案件。20211111日,北京知识产权法院就受理了这桩首例诉讼案件。

原告中外制药株式会社诉称,其为上市专利药品“艾地骨化醇软胶囊”的上市许可持有人,也是该药品所涉及的专利号为2005800098777.6,专利名称为“ED-71制剂的中国发明专利的专利权人。原告发现被告温州海鹤药业有限公司向国家药监部门申请了名称为艾地骨化醇软胶囊”的仿制药上市许可申请。中国上市药品专利信息登记平台公示信息显示被告就该仿制药做出了4.2类声明,即其仿制药未落入相关专利权保护范围。故原告请求法院确认被告申请注册的仿制药“艾地骨化醇软胶囊”落入原告享有的第2005800098777.6号发明专利的专利权保护范围。

本案是国内首例药品专利链接案例,引起了业内普遍的关注。为何一审中外制药会败诉?本文希望从技术的角度进行一些深入的剖析。

艾地骨化醇,英文通用名EldecalcitolCAS号为104121-92-8,该化合物最早由中外制药在1986年申请的维生素D3衍生物的专利中被公开,专利号为EP184206。显然,艾地骨化醇的化合物专利早已到期,而艾地骨化醇于2011年才在日本最先上市。中外制药对艾地骨化醇进行专利保护不得不采用组合物专利的形式(ZL2005800098777.6“ED-71制剂)。那么,中外制药在一审败诉,很大的原因在这个制剂组合物专利上。那就让我们一起来看看这个专利的权利要求。

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该专利的权利要求有7项,最核心的应该是前2项。其实,中外制药还申请了一个相同名称的制剂组合物专利,专利号为200910222811.5,该专利仅有1个权利要求,并且和专利2005800098777.6的权利要求1几乎完全相同,仅有个别文字上的差别。

在我们开始进行技术分析之前,我们先把2005800098777.6专利(以下称:涉案专利)中涉及的几个化合物的情况阐述一下,以有利于我们后面的分析。该专利中提到3个化合物的化学名:(1(5Z,7E)-(1R,2R,3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9,10-断胆甾-5,7,10(19)-三烯-1,3,25-三醇;(26E-(1R,2R,3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9,10-断胆甾-5(10),6,8(9)-三烯-1,3,25-三醇;(3(5E,7E)-(1R,2R,3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9,10-断胆甾-5,7,10(19)-三烯-1,3,25-三醇。这三个化合物的化学名中的“断胆甾”,比较少见。为何命名为“断胆甾”,其实是有起源的,涉及到维生素D类化合物的系统命名,在这里科普一下。

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从上图中可以看到,维生素D类化合物的命名中“断胆甾”其实是来源于胆甾烷结构上910位的断裂而形成的,这就是为何艾地骨化醇的中文化学名中“9,10-断胆甾”的含义。艾地骨化醇的英文化学名:(1α,2β,3β,5Z,7E)-2-(3-hydroxypropoxy)-9,10-Secocholesta-5,7,10(19)-triene-1,3,25-triol;维生素D3的英文化学名:(3β,5Z,7E)-9,10-Secocholesta-5,7,10(19)-trien-3-ol,其中的“9,10-Secocholesta”也是对应的含义。其中“seco”是英文前缀,意思是“断”,指环断开后形成的有机物。由此,我们可以更好地明白为何艾地骨化醇和维生素D3的命名中的10位为何是在A环上,以及1019位的双键的由来。

专利中涉及的第1个化合物:(5Z,7E)-(1R,2R,3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9,10-断胆甾-5,7,10(19)-三烯-1,3,25-三醇,即艾地骨化醇;(5E,7E)-(1R,2R,3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9,10-断胆甾-5,7,10(19)-三烯-1,3,25-三醇和6E-(1R,2R,3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9,10-断胆甾-5(10),6,8(9)-三烯-1,3,25-三醇,是艾地骨化醇的二个异构体,也是艾地骨化醇的二个杂质(分别是杂质1和杂质2),它们的化学结构如下图所示:

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涉案专利的权利要求1要求保护在制剂组合物中加入抗氧化剂,以抑制杂质1和杂质2的含量(不得过1%)。从化学结构上,我们很容易知道,由于艾地骨化醇分子中存在共轭多烯的结构,很容易发生双键的异位。其实,这不仅仅只是艾地骨化醇会发生这样的变化,维生素D类化合物均会发生相同或类似的双键异位,同时带有A环的旋转。如下图所示的骨化三醇和阿法骨化醇:

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虽然在几个药典质量标准中,骨化三醇和阿法骨化醇的杂质列表中未出现类似于艾地骨化醇杂质2的结构,但不表示骨化三醇和阿法骨化醇中不存在这样的杂质。相反,存在类似的杂质是显而易见和不容置疑的,这里就不赘述。

正是由于维生素D类化合物分子中的共轭多烯的结构,容易产生双键的异位,在其制剂处方中加入稳定剂,来抑制双键异位杂质的生成,也是显而易见的常用的方法。正如涉案专利的说明书第3段所表述的那样:“在生产ED-71制剂中,可能会用到一些本领域公知的维生素D衍生物生产制剂的方法,如软胶囊。例如,已有报道,相对于本领域公知的维生素D衍生物制剂,向包含有1α,25-二羟胆钙化醇的药物组合物中加入0.01~5%重量的生育酚类,1α,25-二羟胆钙化醇将保持稳定(日本专利公开号6-87750),向包含有α-骨化醇的软胶囊中加入质量比为1:1d1-α-生育酚和二丁基羟基甲苯,其占总量的0.005%或更多,作为抗氧化剂,α-骨化醇的储存稳定性得到增强(日本专利公开号5-4925)。”这里的1α,25-二羟胆钙化醇即骨化三醇。令人不解的是,说明书中接着提到:“然而,两者的公开内容都没有提及D族维生素的降解产物的产生是否可以得到抑制”。很显然,在骨化三醇和阿法骨化醇的制剂处方中加入生育酚等稳定剂,可以使得产品的稳定性得到增强。而骨化三醇杂质A和阿法骨化醇杂质A分别是骨化三醇和阿法骨化醇最大也是最重要的杂质。说明书存在前后矛盾的内容。

因此,涉案专利权利要求中要求保护在艾地骨化醇的制剂处方中加入稳定剂,以抑制艾地骨化醇的降解,是本领域公知的技术,也是已经被类似的文献所完全公开的技术。因此,涉案专利的创造性显然存在问题,涉案专利的专利权应该被宣告无效

以上是本文的观点之一,下面我们想讨论的是本文的第2个观点。共轭多烯的双键异位,以及由此带来的顺反异构是共轭多烯化合物最常见的一类化学变化。分子马达的原理之一就是利用共轭多烯在光照或加热等条件下可以发生顺反异构体的互变来实现的。因此,共轭多烯是分子马达设计中最常用的一类化学物质。如下图所示的空间挤迫型共轭双烯分子马达以C=C双键为轴,连接2个相同的具有手性甲基基团的化合物。化合物中的定子与转子结构形成一个光化学驱动的螺旋桨式单元(P代表右螺旋,M代表左螺旋)。在光-热异构化过程中转子进行360°顺时针旋转,实现4步转化过程。

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那么,这类在光和热的作用下,共轭多烯发生的双键异位或/和顺反异构的变化,是不是一个氧化还原的过程呢?我们认为不是!这种变化主要原因是烯烃的双键容易被外界的能量极化,从而导致在共轭多烯的碳原子之间的电子或电子云的来回震荡,其本质上并没有改变共轭烯烃碳原子的杂化状态,或者说并没有实质性的改变其杂化状态。尤其对于从艾地骨化醇到艾地骨化醇杂质1的变化中,完全不存在氧化还原的变化。虽然从艾地骨化醇到杂质2的变化结果来看,存在9位碳原子的脱氢和19位碳原子的加氢,以及由此带来的9位和19位碳原子杂化状态的改变,但是这个过程我们并不能确定是9位的脱氢在先,还是19位的加氢在先,抑或是二个位置的变化同时发生的。

理解以上的这些变化的过程,有助于我们讨论涉案专利的权利保护范围。涉案专利在权利要求1中明确了在艾地骨化醇软胶囊中加入的稳定剂是抗氧化剂。那么如果加入的稳定剂并不是为了防止艾地骨化醇的被氧化,自然其处方组合物不应该落入涉案专利的保护范围。如上所述,共轭双烯的双键异位和顺反异构的变化,主要是因为共轭双烯接受到了外界给予的能量(常见的是光和热),加入的稳定剂应该是吸收外界传递进来的这些能量,从而抑制了杂质12的生成,提高了艾地骨化醇软胶囊的稳定性及其产品质量。如果被告公司选择的稳定剂不是涉案专利权利要求2中的d1-α-生育酚、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚和没食子酸丙酯中的任何一种,只要加入的稳定剂不影响艾地骨化醇制剂的生物等效性,但同样可以起到吸收外界所给予的能量,从而应该可以起到稳定艾地骨化醇的作用,而且我们可以认定该稳定剂并不是抗氧化剂,该处方自然而然不落入涉案专利的保护范围。

反过来说,即使被告公司采用的稳定剂是d1-α-生育酚、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚和没食子酸丙酯中的某一种,但其所起到的作用并不被认定为是抗氧化作用,那么被告公司的技术方案也不应该落入涉案专利的保护范围。

总之,我们认为涉案专利的创造性本身就存在问题,其权利要求的保护范围也可能存在错位。因此,中外制药一审的败诉也是在情理之中,我们静待后续的进展。

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